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Ventavis® com um antagonista dos receptores da endotelina: estudo STEP
Visão geral do estudo1
- Estudo de viabilidade e segurança, randomizado, duplo-cego, controlado com placebo, com duração de 12 semanas, com 67 pacientes com HAP
- A adição de Ventavis® à bosentana resultou em melhora a partir da linha de base na capacidade de exercício; houve melhora significativa em classe funcional e medidas hemodinâmicas após a terapia via inalatória versus placebo
- O tempo para piora clínica também foi maior após a adição de Ventavis®
- A combinação de Ventavis® e bosentana demonstrou perfil de segurança e tolerância favorável nesta população de pacientes
Desenho do estudo1
Estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, multicêntrico, com duração de 12 semanas, conduzido para investigar a viabilidade de adicionar Ventavis® à monoterapia com bosentana estável para pacientes com HAP. Uma proporção de pacientes do STEP foi subsequentemente inscrita em um estudo de extensão aberto de 12 meses.
População de pacientes1
Pacientes com HAP sintomática que receberam bosentana por ≥ 4 meses foram incluídos no estudo STEP. Os critérios de inclusão foram: distância caminhada no teste de caminhada de 6 minutos (dTC6M) de 100m a 425 m, pressão arterial pulmonar média (PAPm) em repouso > 25 mmHg, pressão de oclusão da artéria pulmonar < 15 mmHg e resistência vascular pulmonar (RVP) ≥ 240 dyn•s•cm-5. Os pacientes que utilizaram inibidores de PDE-5 concomitantes ou outros prostanoides foram excluídos.
Pouco mais da metade dos pacientes do estudo tinha HAP idiopática, enquanto 45% tinha HAP associada a uma variedade de condições, incluindo esclerose sistêmica, outras doenças de tecido conjuntivo, infecção por HIV, cardiopatia congênita corrigida ou induzida por drogas. A média da dTC6M na linha de base foi de 335 m, com 94% dos pacientes classificados como CF III da NYHA, indicando limitação funcional e de exercício de gravidade moderada.
Resultados1
Embora o estudo STEP não tenha sido desenvolvido para avaliar a eficácia clínica, a adição de Ventavis® a bosentana resultou em melhora consistente em várias medidas de eficácia predefinidas clinicamente importantes.
Capacidade funcional
Na semana 12, os pacientes que receberam Ventavis® apresentaram aumento médio na dTC6M de 30 m em relação à linha de base (p = 0,001). Melhora semelhante foi observada antes da inalação (29 m), sugerindo efeito benéfico prolongado na capacidade de exercício, independentemente do observado após a inalação aguda.
Houve melhora de uma CF da NYHA em cada um de três pacientes com Ventavis® (versus 2 de 33 pacientes com placebo, p=0,002). A proporção de pacientes que apresentou melhora foi semelhante entre pacientes com HAP idiopática e com HAP associada a outra condição.
Durante 12 semanas, o tempo até a piora clínica (definido como morte por HAP, hospitalização por piora da HAP, descontinuação precoce do estudo devido ao agravamento da HAP, necessidade de nova terapia específica para HAP crônica [por exemplo: prostanoides sistêmicos], transplante de pulmão, ou septostomia atrial) foi significativamente maior no grupo Ventavis® do que no grupo placebo (p = 0,022).
Nenhum paciente tratado com Ventavis® preencheu os critérios predefinidos de piora clínica durante o período de 12 semanas do estudo, em comparação com 5 dos 33 (15,2%) pacientes tratados com placebo. Destes cinco pacientes, quatro foram hospitalizados com piora da HAP. O paciente restante necessitou de terapia adicional específica para HAP e, posteriormente, iniciou terapia aberta com Ventavis®.
Hemodinâmica
Houve a redução significativa de 12% na PAPm após a inalação com Ventavis® em relação à linha de base, em comparação com o aumento de 3,2% com o placebo (p < 0,0001). Os valores médios da RVP após a inalação mostraram resposta de vasodilatação aguda significativa ao Ventavis® na presença de bosentana (queda de 19,7% na RVP com Ventavis® versus aumento de 6,7% com placebo, p = 0,0007). As alterações nas variáveis hemodinâmicas não alcançaram significância estatística quando comparadas com as de antes da inalação.
Segurança e tolerabilidade
Os eventos adversos mais frequentemente relatados no grupo Ventavis® foram cefaleia, tosse, dor na mandíbula e rubor, que foram todos consistentes com o conhecido perfil de efeitos colaterais dos prostanoides ou da via inalatória de administração de medicamentos. Esses eventos foram em sua maioria de intensidade leve ou moderada e não requereram alteração da terapia. Um paciente do grupo Ventavis® e dois pacientes do grupo placebo relataram síncope, mas esses eventos não exigiram tratamento.
Cinco pacientes tratados com Ventavis® (14%) tiveram cinco eventos adversos graves e sete (22%) pacientes tratados com placebo tiveram 12 eventos adversos graves, incluindo piora da HAP com necessidade de hospitalização (n = 4). Três eventos foram considerados como relacionados ao medicamento do estudo pelo investigador: cefaleia e sangramento retal em dois pacientes do grupo Ventavis® e insuficiência cardíaca direita em um paciente do grupo placebo.
- McLaughlin VV, Oudiz RJ, Frost A et al. Randomized study of adding inhaled iloprost to existing bosentan in pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174(11): 1257-63.
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