Ventavis® com um antagonista dos receptores da endotelina: estudo STEP

Visão geral do estudo1

  • Estudo de viabilidade e segurança, randomizado, duplo-cego, controlado com placebo, com duração de 12 semanas, com 67 pacientes com HAP
  • A adição de Ventavis® à bosentana resultou em melhora a partir da linha de base na capacidade de exercício; houve melhora significativa em classe funcional e medidas hemodinâmicas após a terapia via inalatória versus placebo
  • O tempo para piora clínica também foi maior após a adição de Ventavis®
  • A combinação de Ventavis® e bosentana demonstrou perfil de segurança e tolerância favorável nesta população de pacientes

 

Desenho do estudo1

Estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, multicêntrico, com duração de 12 semanas, conduzido para investigar a viabilidade de adicionar Ventavis® à monoterapia com bosentana estável para pacientes com HAP. Uma proporção de pacientes do STEP foi subsequentemente inscrita em um estudo de extensão aberto de 12 meses.

Estudo STEP: duplo-cego, randomizado, controlado por placebo
Estudo STEP: duplo-cego, randomizado, controlado por placebo

População de pacientes1

Pacientes com HAP sintomática que receberam bosentana por ≥ 4 meses foram incluídos no estudo STEP. Os critérios de inclusão foram: distância caminhada no teste de caminhada de 6 minutos (dTC6M) de 100m a 425 m, pressão arterial pulmonar média (PAPm) em repouso > 25 mmHg, pressão de oclusão da artéria pulmonar < 15 mmHg e resistência vascular pulmonar (RVP) ≥ 240 dyn•s•cm-5. Os pacientes que utilizaram inibidores de PDE-5 concomitantes ou outros prostanoides foram excluídos.

Pouco mais da metade dos pacientes do estudo tinha HAP idiopática, enquanto 45% tinha HAP associada a uma variedade de condições, incluindo esclerose sistêmica, outras doenças de tecido conjuntivo, infecção por HIV, cardiopatia congênita corrigida ou induzida por drogas. A média da dTC6M na linha de base foi de 335 m, com 94% dos pacientes classificados como CF III da NYHA, indicando limitação funcional e de exercício de gravidade moderada.

Estudo STEP: características dos pacientes na linha de base
Estudo STEP: características dos pacientes na linha de base

Resultados1

Embora o estudo STEP não tenha sido desenvolvido para avaliar a eficácia clínica, a adição de Ventavis® a bosentana resultou em melhora consistente em várias medidas de eficácia predefinidas clinicamente importantes.

Capacidade funcional

Na semana 12, os pacientes que receberam Ventavis® apresentaram aumento médio na dTC6M de 30 m em relação à linha de base (p = 0,001). Melhora semelhante foi observada antes da inalação (29 m), sugerindo efeito benéfico prolongado na capacidade de exercício, independentemente do observado após a inalação aguda.

Estudo STEP: melhora significativa na capacidade de exercício com a adição de Ventavis® à terapia com bosentana
Estudo STEP: melhora significativa na capacidade de exercício com a adição de
Estudo STEP: melhora significativa na capacidade de exercício com a adição de Ventavis® à terapia com bosentana

Houve melhora de uma CF da NYHA em cada um de três pacientes com Ventavis® (versus 2 de 33 pacientes com placebo, p=0,002). A proporção de pacientes que apresentou melhora foi semelhante entre pacientes com HAP idiopática e com HAP associada a outra condição.

Estudo STEP: melhora significativa em classe funcional com a adição de Ventavis® à terapia com bosentana
Estudo STEP: melhora significativa em classe funcional com a adição de Ventavis® à terapia com bosentana

Durante 12 semanas, o tempo até a piora clínica (definido como morte por HAP, hospitalização por piora da HAP, descontinuação precoce do estudo devido ao agravamento da HAP, necessidade de nova terapia específica para HAP crônica [por exemplo: prostanoides sistêmicos], transplante de pulmão, ou septostomia atrial) foi significativamente maior no grupo Ventavis® do que no grupo placebo (p = 0,022).

Nenhum paciente tratado com Ventavis® preencheu os critérios predefinidos de piora clínica durante o período de 12 semanas do estudo, em comparação com 5 dos 33 (15,2%) pacientes tratados com placebo. Destes cinco pacientes, quatro foram hospitalizados com piora da HAP. O paciente restante necessitou de terapia adicional específica para HAP e, posteriormente, iniciou terapia aberta com Ventavis®.

Estudo STEP: pacientes sem piora clínica ao longo das 12 semanas do estudo
Estudo STEP: pacientes sem piora clínica ao longo das 12 semanas do estudo

Hemodinâmica

Houve a redução significativa de 12% na PAPm após a inalação com Ventavis® em relação à linha de base, em comparação com o aumento de 3,2% com o placebo (p < 0,0001). Os valores médios da RVP após a inalação mostraram resposta de vasodilatação aguda significativa ao Ventavis® na presença de bosentana (queda de 19,7% na RVP com Ventavis® versus aumento de 6,7% com placebo, p = 0,0007). As alterações nas variáveis hemodinâmicas não alcançaram significância estatística quando comparadas com as de antes da inalação.

Segurança e tolerabilidade

Os eventos adversos mais frequentemente relatados no grupo Ventavis® foram cefaleia, tosse, dor na mandíbula e rubor, que foram todos consistentes com o conhecido perfil de efeitos colaterais dos prostanoides ou da via inalatória de administração de medicamentos. Esses eventos foram em sua maioria de intensidade leve ou moderada e não requereram alteração da terapia. Um paciente do grupo Ventavis® e dois pacientes do grupo placebo relataram síncope, mas esses eventos não exigiram tratamento.

Cinco pacientes tratados com Ventavis® (14%) tiveram cinco eventos adversos graves e sete (22%) pacientes tratados com placebo tiveram 12 eventos adversos graves, incluindo piora da HAP com necessidade de hospitalização (n = 4). Três eventos foram considerados como relacionados ao medicamento do estudo pelo investigador: cefaleia e sangramento retal em dois pacientes do grupo Ventavis® e insuficiência cardíaca direita em um paciente do grupo placebo.

  • McLaughlin VV, Oudiz RJ, Frost A et al. Randomized study of adding inhaled iloprost to existing bosentan in pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174(11): 1257-63.

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