Estudo AIR, randomizado, de Iloprosta via inalatória

Visão geral do estudo1

  • Estudo randomizado, duplo-cego, controlado com placebo, de 12 semanas com Ventavis® em monoterapia em 203 pacientes com HP de moderada a grave
  • Desfecho primário combinado rigoroso: aumento de ≥10% na distância caminhada no teste de caminhada de 6 minutos (dTC6M) mais melhora em CF da NYHA, sem piora clínica
  • A proporção de pacientes tratados com Ventavis® que atingiu o desfecho primário foi mais de 3 vezes maior do que a proporção de pacientes tratados com placebo (17% versus 5%, respectivamente; p = 0,007)
  • Uma melhora significativa na dTC6M foi obtida com Ventavis® versus placebo na semana 12 (+36 m; p 0,004)
  • A resposta hemodinâmica aguda ao Ventavis® foi mantida ao longo do estudo
  • Ventavis® apresentou perfil de tolerabilidade favorável; os eventos adversos mais comumente relatados foram consistentes com a farmacologia de iloprosta, ou a via inalatória de administração de medicamentos

 

Desenho do estudo1

O estudo AIR, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de Fase III, multicêntrico, foi realizado em 37 centros clínicos especializados em toda a Europa, para investigar a eficácia e a segurança de Ventavis® em pacientes com HP. Os pacientes foram designados para 12 semanas de tratamento com Ventavis® ou placebo.

Estudo AIR: duplo-cego, randomizado, controlado por placebo
Estudo AIR: duplo-cego, randomizado, controlado por placebo

População de pacientes1

Metade dos pacientes incluídos no estudo tinham HAP idiopática (Ventavis®: 50,5%; placebo: 50,0%).

O estudo incluiu um grande número de pacientes com HP na CF IV da NYHA no início do estudo (40,6% e 42,2% dos pacientes nos grupos Ventavis® e placebo, respectivamente). As variáveis hemodinâmicas da linha de base e a distância caminhada no teste de caminhada de 6 minutos também indicaram que uma grande proporção da população de pacientes estava gravemente doente.

Estudo AIR: características dos pacientes na linha de base
Estudo AIR: características dos pacientes na linha de base

Desfechos1

Um rigoroso desfecho primário combinado foi usado no estudo, no qual três de todos os critérios abaixo deveriam ser atendidos

Estudo AIR: desfecho primário combinado
Estudo AIR: desfecho primário combinado

A CF da NYHA/OMS é um poderoso previsor de sobrevida para a HP.2 Ela fornece a medida dos limites impostos aos pacientes pela doença e é recomendada nas diretrizes para a avaliação de pacientes.2 A dTC6M também é uma medida que reflete as atividades diárias e prediz a mortalidade.2 A quantificação da melhora da dTC6M é uma medida válida.2 A incorporação desses componentes clinicamente relevantes em conjunto, em um desfecho combinado, permitiu uma determinação mais rigorosa da eficácia de Ventavis®.1

As variáveis secundárias de eficácia foram as alterações nos valores da dTC6M, CF da NYHA, índice de dispneia basal de Mahler, variáveis hemodinâmicas, qualidade de vida, piora clínica, morte e necessidade de transplante pulmonar.1

Dose do medicamento1

Os pacientes receberam 6 ou 9 inalações diariamente com um nebulizador padrão (HaloLite®/ MedicAid®) e cada sessão de inalação individual teve duração de 5 a 10 min. A maioria dos pacientes do grupo Ventavis® inalou 5 μg no bocal, seis vezes ao dia (total de 30 μg).

Resultados

Desfecho primário1

O desfecho clínico combinado desafiador foi alcançado por 17% dos pacientes tratados com Ventavis®, em comparação com 5% dos pacientes que receberam placebo. Uma diferença estatisticamente significativa a favor de Ventavis® foi observada entre os grupos de tratamento (p = 0,007). Quando os pacientes foram estratificados de acordo com o tipo de HP ou CF da NYHA, não houve heterogeneidade significativa entre subgrupos (p = 0,79).

Estudo AIR: um número significativamente maior de pacientes atingiu o desfecho primário combinado
Estudo AIR: um número significativamente maior de pacientes atingiu o desfecho primário combinado com Ventavis® versus placebo

Melhora significativa na maioria dos desfechos secundários foram evidentes após o tratamento com Ventavis®.

Distância caminhada no teste de caminhada de 6 minutos1

Os aumentos absolutos na dTC6M versus placebo foram de 36,4 m no grupo Ventavis® (p = 0,004) e 58,8 m no subgrupo de pacientes com hipertensão arterial pulmonar idiopática (HAPI).

Estudo AIR: a monoterapia com Ventavis® melhorou significativamente a capacidade de exercício em comparação com o tratamento com placebo
Estudo AIR: a monoterapia com Ventavis® melhorou significativamente a capacidade de exercício em comparação com o tratamento com placebo
Estudo AIR: a monoterapia com Ventavis® melhorou significativamente a capacidade de exercício em comparação com o tratamento com placebo

Classe Funcional da NYHA1

Na semana 12, um número significativamente maior de pacientes tratados com Ventavis® apresentou melhora na CF de NYHA em comparação com os que receberam placebo (p = 0,03).

Estudo AIR: um quarto dos pacientes do grupo Ventavis® melhorou em pelo menos uma classe funcional
Estudo AIR: um quarto dos pacientes do grupo Ventavis® melhorou em pelo menos uma classe funcional

Variáveis hemodinâmicas1

No grupo de Ventavis®, os valores hemodinâmicos antes da inalação na semana 12 permaneceram praticamente inalterados desde o início, enquanto uma mudança significativa nos valores após inalação foi evidente (p < 0,001), em relação aos valores da linha de base houve decréscimo da pressão arterial pulmonar média (PAPm), resistência vascular pulmonar (RVP), pressão artéria sistêmica e saturação arterial sistêmica de O2 , além de aumento na pressão de oclusão de artéria pulmonar (POAP) e débito cardíaco.

No grupo placebo, o débito cardíaco, a saturação arterial sistêmica de O2 e a saturação venosa mista de O2 diminuíram significativamente em relação aos valores da linha de base até a semana 12, enquanto a RVP e a pressão atrial direita aumentaram.

No final do estudo, a resposta hemodinâmica aguda ao Ventavis® foi equivalente nos dois grupos de tratamento, embora os pacientes do grupo de Ventavis® tenham sido expostos à inalação diária de Ventavis® por 3 meses.

AIR: Melhora nas variáveis hemodinâmicas a partir da linha de base com Ventavis
AIR: Melhora nas variáveis hemodinâmicas a partir da linha de base com Ventavis®
AIR: Melhora nas variáveis hemodinâmicas a partir da linha de base com Ventavis

Piora clínica1

A porcentagem de pacientes tratados com Ventavis® que morreram ou que preencheram os critérios de piora clínica foi numericamente inferior à do tratamento com placebo (4,9% versus 11,8%, respectivamente; p=0,09). Os critérios predefinidos para piora clínica incluíram: hipotensão arterial sistólica refratária (pressão arterial sistólica < 85 mmHg); piora da insuficiência ventricular direita (por exemplo, como indicado pelo desenvolvimento de edema refratário ou ascite); insuficiência cardíaca, hepática ou renal de rápida progressão; redução na dTC6M de ≥ 30% e redução nas medidas de função hemodinâmica (por exemplo, pressão venosa central e saturação venosa mista de O2). O tipo de HP não teve efeito no resultado. Durante o período do estudo, nenhum paciente recebeu transplante de pulmão.

Índice de dispneia

O índice de dispneia basal de Mahler é um escore diferenciado que avalia o comprometimento físico de um paciente devido a doença respiratória, com base em avaliações de três categorias diferentes: comprometimento funcional; magnitude da tarefa e do esforço.3

A alteração na pontuação média do índice de dispneia basal de Mahler foi significativamente maior na semana 12 no grupo Ventavis® em comparação com o grupo placebo (+ 1,42 ± 2,59 versus + 0,30 ± 2,45, respectivamente; p = 0,015).1

Qualidade de vida1

Os escores médios na escala analógica visual da EuroQoL melhoraram significativamente após o tratamento com Ventavis® versus placebo

AIR: Melhora significativa em qualidade de vida com Ventavis® em monoterapia versus placebo na semana 12
AIR: Melhora significativa em qualidade de vida com Ventavis® em monoterapia versus placebo na semana 12

O escore do estado de saúde EuroQoL melhorou de 0,49±0,28 para 0,58±0,27 no grupo Ventavis®, mas não houve alteração no grupo placebo (0,56±0,29 para 0,56±0,31; p=0,11). Não houve diferença significativa evidente entre os grupos de tratamento para qualquer outra medida de qualidade de vida.

Segurança e tolerabilidade1

Os eventos adversos mais comuns que ocorreram no tratamento com Ventavis® foram tosse, dor de cabeça e rubor, mas foram avaliados como de natureza leve e transitória. Não houve diferença significativa entre os grupos de tratamento quanto ao número de pacientes que relatou eventos adversos graves (p = 0,63). O número total de casos de eventos de síncope foi semelhante nos grupos Ventavis® e placebo (p = 0,41). Embora esses eventos tenham sido mais frequentemente considerados como graves no grupo Ventavis®, não foram associados à piora clínica duradoura ou descontinuação do estudo.

Estudo AIR: incidência dos eventos adversos mais comumente relatados
Estudo AIR: incidência dos eventos adversos mais comumente relatados3
Estudo AIR: incidência dos eventos adversos mais comumente relatados

  • Olschewski H, Simonneau G, Galie N et al. Inhaled iloprost for severe pulmonary hypertension. N Engl J Med 2002; 347(5): 322-9.
  • Hassoun PM, Nikkho S, Rosenzweig EB et al. Updating clinical endpoint defi nitions. Pulm Circ 2013; 3(1): 206-16.
  • Mahler DA, Weinberg DH, Wells CK et al. The measurement of dyspnea. Contents, interobserver agreement, and physiologic correlates of two new clinical indexes. Chest 1984; 85(6): 751-8.
  • Bula Anvisa VE0217-CCDS13.

Próxima:Estudo AIR-2, de longo prazo, de Ventavis® em monoterapia