Prostaciclina: uma via importante para a hipertensão pulmonar

Em condições normais, o tônus vascular na circulação pulmonar é mantido pela interação de vasodilatadores e vasoconstritores.1 Na HP, entretanto, as células endoteliais não conseguem manter esse equilíbrio, com consequente produção prejudicada de vasodilatadores (por exemplo, prostaciclina, óxido nítrico) e superexpressão de vasoconstritores e proliferadores (por exemplo, endotelina-1).1 Essas três vias de sinalização – prostaciclina, endotelina e óxido nítrico – foram investigadas terapeuticamente em pacientes com HP.2

Vias moleculares na hipertensão pulmonar
Vias moleculares na hipertensão pulmonar

A primeira terapia desenvolvida especificamente para uso na HP teve como alvo a via da prostaciclina.3

A prostaciclina é um membro da família dos prostanoides endógenos. É produzida a partir do ácido araquidônico em um processo de várias etapas envolvendo enzimas da prostaciclina-sintase e ciclooxigenase.4 Os níveis circulantes de prostaciclina são reduzidos em pacientes com HAP idiopática; a expressão da prostaciclina sintase nas artérias pulmonares também é reduzida.1

As funções biológicas da prostaciclina na circulação pulmonar são mediadas por um receptor específico da superfície celular. Encontrado em plaquetas e células endoteliais, o receptor de prostaciclina pertence à classe de receptores acoplados à proteína G. A ligação da prostaciclina ao receptor desencadeia a ativação da proteína G e aumenta a concentração de adenosina monofosfato cíclica (AMPc) intracelular.4 Acredita-se que o aumento dos níveis de AMPc nas células-alvo explique muitos dos efeitos biológicos.3

A prostaciclina causa vasodilatação, inibe a agregação plaquetária e tem efeitos anti-inflamatórios e antitrombóticos.5 Ela também ativa os receptores do receptor ativado por proliferadores de peroxissoma (RAPP)-γ, através dos quais se acredita exercer seu efeito antiproliferativo.5

Efeitos mediados pelas prostaciclinas endógenas
Efeitos mediados pelas prostaciclinas endógenas
Efeitos mediados pelas prostaciclinas endógenas

Embora a via da prostaciclina tenha uma infinidade de efeitos potencialmente benéficos para a HP, a prostaciclina é intrinsecamente instável.6 Ela tem uma meia-vida biológica de aproximadamente 3 minutos em pH e temperatura fisiológicos e funciona principalmente localmente.4,6 Um foco importante da pesquisa terapêutica era, portanto, desenvolver análogos que poderiam abordar esses desafios para possibilitar o uso clínico da prostaciclina.4,6

Existem vários análogos diferentes da prostaciclina disponíveis com diferentes modos de administração e relações de eficácia/tolerância.5

Apesar de ter eficácia comprovada e ser um tratamento de escolha para pacientes com HAP grave, muitos pacientes morrem sem nunca terem feito tratamento com um medicamento visando a via da prostaciclina.7,8 A relutância em usar esses tratamentos na prática clínica pode ser devido a várias limitações, incluindo reações adversas e efeitos colaterais, mas são principalmente devido a déficits no método de entrega dos medicamentos.8

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