Mecanismo de ação

Como estimulador da GCs, Riociguate tem um modo de ação distinto, eficaz em uma ampla gama de diferentes concentrações de NO.1 Isso é particularmente importante na HP, condição na qual o NO está frequentemente reduzido.2 O modo específico de ação de Riociguate é discutido em mais detalhes abaixo.

Farmacologia de Riociguate

A farmacologia de Riociguate foi estudada in vitro. Um estudo clínico investigou os efeitos estimulantes de Riociguate na GCs purificada na presença e na ausência de NO (liberado pela dietilamina NANOato [DEA/NO])3

Os resultados mostraram o seguinte1,3

  • Riociguate é um potente estimulador da atividade da GCs na ausência de NO.
    - Riociguate (100 µM) estimula a atividade de GCs em 73 vezes.
  • Riociguate age sinergicamente com o NO e sensibiliza a GCs para níveis baixos de NO.
    - Na presença do doador de NO, DEANO (0,1 µM), Riociguate (100 µM) estimula a atividade da GCs em 112 vezes.
  • Riociguate é um estimulador altamente específico da atividade da GCs.
    - Riociguate, em concentrações de até 3 µM, não inibe o metabolismo do cGMP por PDEs (PDE1–9 e PDE11).3

Estes resultados podem ser explicados pela ligação de Riociguate ser em um local não-heme na GCs, possivelmente no terminal N da subunidade ou no domínio catalítico da enzima.2 Este fato – de que ele se liga à GCs em um local de ligação diferente do NO– pode explicar como Riociguate pode exercer seu efeito estimulante sobre a GCs, independentemente da presença de NO2

Acredita-se que a ligação de Riociguate à GCs estabilize a ligação do NO ao seu grupo prostético heme, mantendo a enzima em um estado ativo. Isso sensibiliza a GCs a baixos níveis de NO e aumenta a produção de cGMP em resposta ao NO.1

Riociguate estimula diretamente a GCs independentemente do NO, via um local de ligação distinto, em adição, sensibiliza a GCs ao NO, quando o NO está presente

  • Ghofrani HA, Voswinckel R, Gall H et al. Riociguat for pulmonary hypertension. Future Cardiol 2010;6:155–66.
  • Stasch JP, Evgenov OV. Soluble guanylate cyclase stimulators in pulmonary hypertension. In Handbook of Experimental Pharmacology: Pharmacotherapy of Pulmonary Hypertension. Humbert M, Evgenov OV, Stasch JP (Eds). Springer-Verlag, 2013.
  • Schermuly RT, Stasch JP, Pullamsetti SS et al. Expression and function of soluble guanylate cyclase in pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2008;32:881–91.

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