Farmacocinética e Farmacodinâmica do Riociguate

Existe uma relação direta entre a concentração plasmática de Riociguate e parâmetros hemodinâmicos, tais como PAPm, RVP e DC.1,2 Para explicar as variações interindividuais na farmacocinética de Riociguate, a dose pode ser ajustada individualmente para atingir a eficácia ideal com risco mínimo de hipotensão.2,3

Há uma relação direta entre a concentração plasmática de Riociguate e parâmetros hemodinâmicos

Farmacocinética e Farmacodinâmica em Voluntários Saudáveis

A farmacocinética e farmacodinâmica de doses orais únicas de Riociguate foram examinadas em um estudo clínico randomizado, controlado por placebo, simplescego, de grupos paralelos, centro clínico único, com escalonamento da dose em voluntários saudáveis.4 Um total de 58 homens saudáveis receberam doses únicas em comprimido de libertação imediata de Riociguate (2,5 mg) (n = 6), comprimido de placebo (n = 2), solução de Riociguate (0,25 mg [n = 6], 0,5 mg [n = 5], 1,0 mg [n = 12], 2,5 mg [n = 6] ou 5,0 mg [n = 10]) ou solução de placebo (n = 11).4

Riociguate foi prontamente absorvido e demonstrou farmacocinética proporcional à dose. Foi observada pronunciada variabilidade interindividual, mas baixa variabilidade intraindividual.2,4

Riociguate teve vários efeitos sobre moduladores vasoativos e parâmetros hemodinâmicos em indivíduos saudáveis:4

  • Aumentos relacionados à dose nos níveis plasmáticos de cGMP, que atingiram significância em comparação com o placebo nos grupos de dose de 2,5 mg e 5,0 mg
  • Redução na resistência vascular periférica, diretamente correlaciona com a concentração plasmática de Riociguate
  • Redução na pressão arterial média e na pressão arterial diastólica (PAD) e aumento na frequência cardíaca relacionado à dose, em doses ≥1 mg; a pressão arterial sistólica (PAS) não foi significativamente afetada.

Riociguate (0,5-2,5 mg) foi no geral bem tolerado: todos os eventos adversos (EAs) foram de leves a moderados e não houve anomalias nos testes laboratoriais clinicamente relevantes. A dose de 5,0 mg não foi tão bem tolerada quanto às doses mais baixas de Riociguate, com relatos mais frequentes de EAs impulsionados hemodinamicamente.4

Farmacocinética e Farmacodinâmica de Riociguate em Pacientes com Hipertensão Pulmonar

A farmacocinética e farmacodinâmica de doses orais únicas de Riociguate foram examinadas em um estudo clínico de prova de conceito, não controlado, com 19 pacientes com HP (com diagnóstico de HAP, HPTEC distal ou HP associada a sintomas de leves a moderados de DPI = Doença Pulmonar Intersticial).5

Uma investigação inicial de determinação de dose foi conduzida para estabelecer a dose ótima tolerada de Riociguate. Quatro pacientes receberam três doses incrementais de Riociguate cada, em intervalos de uma hora. Com base nas medidas da PA, a dose de 2,5 mg foi selecionada como a dose ideal para a avaliação inicial dos efeitos farmacocinéticos e farmacodinâmicos de Riociguate em pacientes.5

No braço farmacocinético/farmacodinâmico do estudo clínico, 15 pacientes com HP receberam uma dose única de 1,0 mg (n = 5) ou 2,5 mg (n = 10) de Riociguate. Riociguate demonstrou farmacocinética proporcional à dose (concentração máxima no plasma [Cmax] e área sob a curva de concentração plasmática–tempo [AUC]) com pronunciada variabilidade interindividual, como observado em voluntários saudáveis. Riociguate teve efeitos benéficos sobre os parâmetros hemodinâmicos e na função cardíaca em pacientes com HP de diferentes etiologias.5

  • As duas doses foram associadas a diminuições clinicamente relevantes e significativas na PAPm e na RVP, e com aumento concomitante no índice cardíaco correlacionado com as concentrações plasmáticas de Riociguate.
  • Tanto a PAS quanto a resistência vascular sistêmica foram reduzidas com as duas doses, embora a PAS tenha permanecido acima de 110 mmHg.

Riociguate foi bem tolerado de forma geral: seis EAs leves foram relatados por quatro pacientes, e não houve anormalidades clinicamente relevantes nos exames laboratoriais.

O aumento observado no DC pode ter compensado a vasodilatação sistêmica, diminuindo o potencial de redução da PA sistêmica e, assim, evitando EAs dirigidos hemodinamicamente.5

O perfil farmacocinético de Riociguate foi também descrito no estudo clínico principal CHEST-1, que analisou amostras de plasma de 261 pacientes com HPTEC para estudar a farmacocinética populacional.6

Os achados das análises farmacocinéticas/farmacodinâmicas foram consistentes com observações prévias sobre Riociguate:4,1

  • Farmacocinética proporcional à dose. A exposição ao Riociguate (AUC) mostrou um aumento numérico com o aumento da dose, e não houve evidência de alterações dependentes do tempo ou da dose na farmacocinética de Riociguate ao longo do tempo6
  • Variabilidade interindividual moderada para Riociguate, mas, de moderada a alta para o metabolito M-1.6

As seguintes observações também foram feitas sobre Riociguate:

  • Maior depuração em fumantes versus não fumantes6
  • Depuração mais elevada em pacientes que receberam tratamento de associação com bosentana versus os que não receberam bosentana (embora o efeito da bosentana tenha sido pequeno e a administração concomitante de antagonistas dos receptores da endotelina [AREs] não requeira o ajuste posológico de Riociguate6
  • Correlação entre a exposição ao Riociguate e melhora nos parâmetros hemodinâmicos (por exemplo: RVP)6
  • A alteração da dTC6M em relação ao período basal foi relacionada a parâmetros hemodinâmicos (particularmente alteração na RVP), quando se observa a relação entre diferentes parâmetros farmacodinâmicos;
    isso pode representar melhora do débito cardíaco (DC) ou da entrega de oxigênio ao músculo esquelético.6

Absorção

Riociguate é rapidamente e completamente absorvido, com concentrações máximas (Cmax) aparecendo de 1 a 1,5 horas após a ingestão do comprimido. A biodisponibilidade absoluta de Riociguate é alta (94%). A ingestão de alimentos não tem efeitos clinicamente relevantes na absorção de Riociguate.

Em um estudo clínico comparando diferentes formulações de Riociguate, a biodisponibilidade foi semelhante entre a suspensão oral e comprimidos inteiros. Além disso, a exposição foi semelhante entre amostras de comprimidos inteiros e esmagados. Os achados que sugerem que diferentes formulações de Riociguate podem ser intercambiadas são relevantes para populações específicas que podem ter dificuldade em engolir comprimidos inteiros, como crianças ou idosos.7 Para esses pacientes, os comprimidos de Riociguate podem ser esmagados e misturados com água ou alimentos moles.2

Distribuição

A ligação às proteínas plasmáticas em humanos é alta (aproximadamente 95%). O volume de distribuição é moderado, aproximadamente 30 L em condição estável..

Metabolismo/Biotransformação

A principal via de biotransformação de Riociguate é a N-desmetilação, catalisada pelo citocromo P450 1A1 (CYP1A1), CYP3A4, CYP2C8 e CYP2J2. O principal metabólito ativo circulante M-1 (10–30% de atividade farmacológica de Riociguate) é posteriormente metabolizado em N-glicuronídeo, que é farmacologicamente inativo. A fumaça do cigarro pode induzir o CYP1A1 no fígado e nos pulmões e reduzir a biodisponibilidade de Riociguate.2

Eliminação/Excreção

Riociguate tem baixa taxa de depuração sistêmica, de cerca de 3-6 L/h. A meia-vida de eliminação é de cerca de 7 horas em participantes saudáveis e cerca de 12 horas em pacientes2

Administração de Riociguate

Os comprimidos de Riociguate devem ser tomados três vezes ao dia (t.i.d.), com intervalo de aproximadamente 6 a 8 horas, com ou sem alimentos.2

A dose inicial recomendada para adultos é de um comprimido de 1,0 mg por dia. A dose pode ser aumentada a cada 2 semanas, por incrementos de 0,5 mg t.i.d., dependendo da tolerância, até no máximo 2,5 mg t.i.d. (dose diária máxima de 7,5 mg). Medições da PA devem ser realizadas antes de cada etapa de ajuste de dose.2

Dose de manutenção

A manutenção da dose individualizada estabelecida é recomendada, a menos que ocorram sinais e sintomas de hipotensão.

A dose máxima diária total de Riociguate é de 7,5 mg. Se uma dose for perdida, o tratamento deve ser continuado com a próxima dose planejada.2

Descontinuação do tratamento

Se houver uma interrupção do tratamento de 3 dias ou mais, Riociguate deve ser reiniciado com 1,0 mg t.i.d. durante 2 semanas e o regime de titulação deve ser retomado

Ajuste de Dose Individualizado de Riociguate
Ajuste de Dose Individualizado de Riociguate

Resumo dos Estudos Clínicos de Interação Cinética com Riociguate e recomendações para a coadministração
Resumo dos Estudos Clínicos de Interação Cinética com Riociguate e recomendações para a coadministração
Resumo dos Estudos Clínicos de Interação Cinética com Riociguate e recomendações para a coadministração

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