Estudo Clínico de Riociguate de Fase II de 12 semanas

Após os desfechos favoráveis do estudo clínico de prova de conceito com pacientes com HP1, a eficácia clínica, o perfil de segurança e a tolerabilidade de Riociguate foram avaliados em um estudo clínico de Fase II de 12 semanas com pacientes com HP, incluindo HPTEC. Os desfechos primários do estudo foram a segurança, tolerabilidade e viabilidade da titulação individual de Riociguate de acordo com a PAS periférica.2 Os desfechos secundários foram alteração a partir do período basal da capacidade de exercício (dTC6M), escore modificado de dispneia de Borg e classe funcional da OMS (avaliado após 12 semanas).2 Os resultados deste estudo demonstraram o seguinte:

O ajuste individualizado da dose durante o tratamento com Riociguate controlou os efeitos da PAS

  • O tratamento com Riociguate foi geralmente bem tolerado.
  • Riociguate foi associado à melhora na capacidade de exercício, gravidade dos sintomas e variáveis hemodinâmicas
  • O ajuste individualizado da dose de Riociguate (até 2,5 mg t.i.d.) foi prático e simples.

Este foi um estudo exploratório prospectivo, aberto, não controlado, com duração de 12 semanas, conduzido em 15 centros clínicos na Alemanha.2 Foram realizadas avaliações da eficácia e perfil de segurança/tolerabilidade em 75 pacientes com HP, incluindo HPTEC (n = 42).2

Utilizando ajuste de dose individualizado (dose inicial de 1,0 mg t.i.d.), Riociguate foi titulado com sucesso para 2,5 mg t.i.d. na maioria dos pacientes: no final do estudo, 72% recebiam Riociguate em dose de pelo menos 2,5 mg t.i.d. e 5% na dose inicial (1,0 mg t.i.d.); apenas um paciente (1%) terminou o estudo com 0,5 mg de t.i.d.2 A hipotensão assintomática (PAS < 90 mmHg) ocorreu em 11 pacientes; isto se normalizou após redução de dose em 2 pacientes e sem alteração de dose para os demais. A mediana da PAS permaneceu acima de 110 mmHg (variação de 106 a 126 mmHg) no final do estudo.2 Apenas 2 pacientes descontinuaram o tratamento do estudo devido a EAs relacionados ao medicamento, sugerindo que o regime de dosagem individualizada foi bem-sucedido.2

O tratamento com Riociguate foi associado à melhora desde o período basal até à semana 12 em todas as medidas de eficácia clínica.2

  • Capacidade de exercício (dTC6M)
    - A melhora na dTC6M aparente a partir da semana 2 (quando todos os pacientes estavam recebendo a menor dose de Riociguate [1,0 mg 3 vezes ao dia]).
    - Muitos pacientes (54%) melhoraram a dTC6M em > 50m na semana 12.
    - A mediana da variação de dTC6M(intervalo de confiança [IC] de 95%) na semana 12 foi de +55 m (20,0–107,0) na população total, e +55 m; (17,0–105,0) em pacientes com HPTEC
  • Melhora de classe funcional (CF da OMS)
    - 31% dos pacientes melhoraram em ≥1 CF da OMS, e apenas 1 paciente apresentou agravamento.
  • Falta de ar (melhora de um ponto no escore de dispneia de Borg)
  • Resultados hemodinâmicos
    - Reduções significativas na PAPm, RVP e resistência vascular sistêmica (RVS) e aumento do índice cardíaco na população total e no subgrupo de pacientes com HPTEC.

Riociguate foi geralmente bem tolerado e apresentou um perfil de segurança favorável. Quase todos os EAs relacionados ao medicamento foram de intensidade leve ou moderada, e apenas 2 pacientes interromperam o estudo devido a EAs relacionados ao medicamento.2 Não houve casos de síncope relacionada ao medicamento.2

Dos 72 pacientes que completaram o Estudo de Fase II de 12 semanas, 68 (94%) entrou em um estudo de extensão em longo prazo para avaliar a segurança em longo prazo, a tolerabilidade e a eficácia de Riociguate. Destes, 36 pacientes continuaram o tratamento com Riociguate até o corte de dados final, onde a duração do tratamento foi> 6 anos (mediana de 77 meses, variação de 3-87 meses).3 Os resultados mostraram que o tratamento em longo prazo com Riociguate foi geralmente bem tolerado e apresentou perfil de segurança favorável.3 Além disso, a melhora na dTC6M e na CF da OMS foram mantidas em 4 anos nos pacientes que permaneceram em tratamento. Aos 6 anos, a taxa de sobrevivência foi de 81%. No geral, os dados da extensão em longo prazo do estudo clínico de fase II apoiam Riociguate como uma opção de tratamento favorável em longo prazo para pacientes com HPTEC.

  • Grimminger F, Weimann G, Frey R et al. First acute haemodynamic study of soluble guanylate cyclase stimulator riociguat in pulmonary hypertension. Eur Respir J 2009;33:785–92.
  • Ghofrani HA, Hoeper MM, Halank M et al. Riociguat for chronic thromboembolic pulmonary hypertension and pulmonary arterial hypertension: a phase II study. Eur Respir J 2010;36:792–9.
  • Halank M, Hoeper MM, Ghofrani HA et al. Riociguat for pulmonary arterial hypertension and chronic thromboembolic pulmonary hypertension: results from a phase II long-term extension study. Respir Med 2017;128:50–6.

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