Estudo Clínico de Fase IIIb com Riociguate: Estudo de Acesso Expandido (EAE) da HPTEC - CTEPH EAS

Visão Geral do Estudo Clínico1

  • Estudo de Fase IIIb prospectivo, aberto, não controlado, multicêntrico, de vigilância em longo prazo, que proveu acesso ao Riociguate a pacientes com HPTEC inoperável e HPTEC persistente/recorrente após TEAP que não estavam respondendo suficientemente a tratamentos off-label aprovados para a HAP e que não podiam participar de outro estudo clínico da HPTEC.
  • Riociguate foi bem tolerado em pacientes com HPTEC e não foram observados novos sinais de segurança.
  • Em análises exploratórias, os pacientes mostraram melhora na dTC6M, e a CF da OMS ficou estável ou melhorou na maioria dos pacientes ao longo do estudo.
  • Os resultados foram consistentes tanto para pacientes sem tratamento prévio quanto aqueles que recebiam previamente outras terapias dirigidas para a HAP (offlabel).

 

Objetivo

Avaliar a segurança e a tolerância de Riociguate em um ambiente que reflita mais de perto a prática clínica do mundo real. O estudo também forneceu acesso expandido ao Riociguate - após os resultados positivos da Fase III e antes da aprovação final - para pacientes com HPTEC inoperável ou com HPTEC persistente/ recorrente após a TEAP.1

Desenho

O CTEPH EAS foi um estudo clínico de Fase IIIb, de vigilância em longo prazo, aberto, não controlado, de caráter individual, compreendendo três fases:

  • Fase de ajuste de dose de 8 semanas (até no máximo de 2,5 mg t.i.d.)
  • Fase de manutenção (até que Riociguate fosse aprovado e estivesse disponível comercialmente)
  • Fase de acompanhamento de segurança (30 dias após a descontinuação).

População de pacientes

Os participantes elegíveis tinham entre 18 e 80 anos de idade, com HPTEC inoperável ou HPTEC persistente/recorrente após TEAP, que não tiveram tratamento satisfatório e não puderam participar de outro estudo de HPTEC

Os pacientes ou não haviam feito tratamento prévio ou tiveram tratamento prévio com inibidores da PDE5, AREs ou prostanoides. Os pacientes que foram transferidos de uma terapia dirigida para a PAH foram submetidos a um período de washout de pelo menos 3 dias antes de iniciar com Riociguate.

No total, 300 pacientes, incluídos entre março de 2013 e dezembro de 2015, receberam tratamento com Riociguate no Estudo CTEPH EAS. A maioria dos pacientes era do sexo feminino (62%), na CF II/III da OMS (96%) e tinha HPTEC inoperável (72%). Dos 300 pacientes, 84 (28%) foram transferidos de outras terapias dirigidas à HAP para o Riociguate: 58 pacientes (19%) foram transferidos de inibidores da PDE5 e 44 pacientes (15%) foram transferidos de AREs. No total, 24 pacientes (8%) foram transferidos da terapia combinada (mais comumente inibidor de PDE5 mais ARE) para Riociguate. O tratamento do estudo foi completado por 262 pacientes (87%). Trinta e oito pacientes descontinuaram o tratamento com Riociguate durante a fase de ajuste de dose ou de manutenção, sendo EA a razão mais frequente (n = 14). Quatro pacientes descontinuaram durante a fase de acompanhamento de segurança, resultando em 258 pacientes (86%) completando o estudo inteiro. A mediana da duração do tratamento foi de 47 semanas (intervalo: 0-121 semanas).

Resultados de segurança

Durante o estudo, foram relatados EAs em 273 pacientes (91%) tratados com Riociguate (considerados como relacionados ao medicamento do estudo em 178 pacientes [59%]). A gravidade do EAs experimentada por pacientes foi leve para 90 pacientes (30%), moderada para 109 pacientes (36%) e grave para 74 pacientes (25%). Os EAs relatados com maior frequência foram dispepsia (20%), tontura (19%), cefaleia (18%) e edema periférico (18%). EAGs foram relatados em 89 pacientes (30%) (considerados como relacionados ao medicamento do estudo para 19 pacientes [6%]), sendo os mais frequentes síncope (n = 17; 6%), insuficiência do ventrículo direito (n = 8; 3%)e pneumonia (n = 7; 2%).

Durante a fase de washout, entre a interrupção da terapia dirigida à HAP e o início com Riociguate,11 dos 84 pacientes (13%) do subgrupo de transferência apresentaram EAs. Oito desses EAs foram leves em gravidade e nenhum foi grave. Houve dois EAGs durante a fase de washout (possível síncope e hospitalização decorrente de septicemia).

Todos os eventos de síncope (n = 17; 6% [relacionados ao medicamento do estudo em quatro pacientes]), um EA de interesse especial, foram relatados como EAGs; a maioria foi de intensidade leve ou moderada, e nenhuma levou à descontinuação permanente de Riociguate.

Cinco mortes (2%) foram relatadas durante o estudo (um caso de histiocitoma fibroso maligno pleomórfico, pneumonia, traumatismo craniano, insuficiência cardíaca e embolia pulmonar) e um paciente adicional morreu durante a fase de acompanhamento de segurança (devido ao choque cardiogênico decorrente de pneumonia e ao agravamento da insuficiência cardíaca crônica). Nenhuma das mortes foi considerada como relacionada ao medicamento do estudo.

No geral, o perfil de segurança de Riociguate foi similar em pacientes que foram transferidos de outras terapias dirigidas para HAP e naqueles virgens de tratamento.

Avaliações exploratórias de eficácia

A eficácia clínica foi avaliada durante o estudo CTEPH EAS utilizando a CF da OMS e uma avaliação opcional da dTC6M.

Em pacientes que tiveram medidas de avaliação da dTC6M na semana 12, a alteração média DP do valor do período basal foi de 33 m (n = 130).

Após 12 semanas de tratamento (n = 264), a CF da OMS melhorou em 58 pacientes (22%), permaneceu estável em 193 (73%) e piorou em 13 (5%). Melhora na dTC6M e na CF da OMS foram observadas tanto nos pacientes sem tratamento prévio quanto naqueles pacientes transferidos de outras terapias.

Conclusões

Os dados do estudo CTEPH EAS aumentam o valor dos dados que embasam a utilização de Riociguate em pacientes com HPTEC. Riociguate foi bem tolerado durante o estudo e não foram observados novos sinais de segurança. Não foram detectadas diferenças relevantes no perfil de segurança de Riociguate nos pacientes em tratamento prévio e naqueles que foram transferidos de outras terapias dirigidas para a HAP. Melhora na dTC6M e na CF da OMS foram observadas nos pacientes avaliados.

No estudo clínico CTEPH EAS, não houve novos achados de segurança no subgrupo de pacientes que fizeram a transição de medicação dirigida à HAP para Riociguate

  • McLaughlin VV, Jansa P, Nielsen-Kudsk JE et al. Riociguat in patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension: results from an early access study. BMC Pulm Med 2017;7:216. doi:10.1186/ s12890-017-0563-7.
  • Halank M, Hoeper MM, Ghofrani HA et al. Riociguat for pulmonary arterial hypertension and chronic thromboembolic pulmonary hypertension: results from a phase II long-term extension study. Respir Med 2017;128:50–6.

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