Estudo Clínico de Fase III de Riociguate: CHEST-1

Visão Geral do Estudo Clínico1

  • Estudo clínico pivotal de 16 semanas em pacientes com HPTEC inoperável ou HP persistente/recorrente após TEAP.
  • Estudo randomizado, controlado por placebo, que incluiu 261 pacientes no total.
  • Riociguate melhorou significativamente a distância percorrida no teste de caminhada de 6 minutos(dTC6M), RVP e outros desfechos em relação ao placebo e, em geral, foi bem tolerado.
  • Os efeitos de Riociguate foram geralmente consistentes em pacientes com HPTEC inoperável e em pacientes com HPTEC persistente/recorrente após TEAP.
  • O estudo CHEST-1 de Riociguate foi o primeiro a demonstrar eficácia clínica significativa consistente em um estudo clínico controlado por placebo em pacientes com HPTEC.

 

Objetivo

Investigar a eficácia e a tolerabilidade de Riociguate em pacientes com HPTEC inoperável ou com HPTEC persistente/ recorrente após TEAP.1

Desenho e métodos

O CHEST-1 foi um estudo clínico de Fase III, multicêntrico, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, de 16 semanas, conduzido em 89 centros clínicos em 26 localidades da Ásia, Austrália, Europa, América do Norte e América do Sul.

O diagnóstico de HPTEC foi feito utilizando-se pelo menos dois métodos de avaliação por imagem (cintilografia pulmonar V/Q, angiografia pulmonar, angiografia por TC helicoidal de tórax ou angiorressonância magnética).1

Pacientes potencialmente elegíveis entraram em uma fase de pré-tratamento, durante a qual, a operabilidade técnica laudada localmente nos centros foi sistematicamente revisada por um comitê central de adjudicação de cirurgiões experientes. A avaliação foi feita por três de até seis membros com base em um angiografia pulmonar associada à cintilografia V/Q(método preferido) suplementar ou TC helicoidal de 64 canais complementada por uma cintilografia V/Q. Além dos exames por imagem, os pesquisadores de cada centro foram solicitados a fornecer o histórico médico e os dados hemodinâmicos (incluindo a PADm, PAPm, RVP, DC e PCAP) ao comitê central.1 Inoperabilidade foi definida como inoperabilidade técnica baseada na acessibilidade cirúrgica do trombo organizado e concordância entre obstrução vascular cirurgicamente acessível e RVP.1 Os pacientes foram elegíveis para o estudo clínico CHEST-1 se pelo menos um dos três membros do comitê adjudicador central avaliassem o caso como inoperável.

Os 261 pacientes inscritos no Estudo CHEST-1 foram randomizados 2:1 para dois grupos de tratamento.1

  • placebo (n = 88)
  • regime individualizado de ajuste de dose de Riociguate (até 2,5 mg t.i.d.) (n = 173). Os pacientes que completaram o estudo CHEST-1 foram elegíveis para participar de um estudo de extensão em longo prazo, o estudo CHEST-2.1
    Comprimidos de Riociguate (0,5, 1,0, 1,5, 2,0 ou 2,5 mg ou comprimidos de placebo foram administrados por via oral.1

A titulação da dose foi realizada a cada duas semanas (por incrementos de 0,5 mg t.i.d.) de acordo com a tolerância, com base na PAS e sinais ou sintomas de hipotensão:1

  • PAS ≥95 mmHg: aumento de dose (até no máximo de 2,5 mg t.i.d.)
  • PAS 90-94 mmHg: manutenção da dose
  • PAS < 90 mmHg: redução da dose (até no mínimo de 0,5 mg t.i.d.)

Uma titulação de dose simulada foi realizada no grupo placebo. A dose ideal foi considerada como atingida em 8 semanas e foi mantida por mais 8 semanas.

Os pacientes foram observados em intervalos de duas semanas durante a fase de titulação de dose, e depois nas semanas 12 e 16 durante a fase de manutenção. Avaliações clínicas e exames de sangue foram realizados em todas as visitas.

População de pacientes

Adultos (18-80 anos) avaliados como com HPTEC inoperável ou HPTEC persistente/recorrente após TEAP e com RVP média> 300 dyn.s.cm-5, PAPm ≥ 25 mmHg e dTC6M 150–450 m foram elegíveis.1 Embora na prática clínica do mundo real os tratamentos off-label específicos para HAP sejam frequentemente prescritos para pacientes com HPTEC, não há evidências que apoiem esta prática e, portanto, o uso de terapias específicas para HAP não foram permitidas durante os 3 meses anteriores à entrada no estudo ou durante o estudo CHEST-1.

As características do período basal foram bem equilibradas entre os grupos placebo e de Riociguate. No geral, a maioria dos pacientes estava em CF III da OMS (64%); 72% dos pacientes tinham HPTEC inoperável e 28% tinham HPTEC persistente/recorrente após a TEAP.1

No final do Estudo, 92% dos pacientes no grupo de Riociguate completaram 16 semanas de tratamento, em comparação com 94% do grupo placebo.1

No final da fase de tratamento de 16 semanas, 77% dos pacientes no grupo de Riociguate recebeu a dose mais elevada de 2,5 mg e 89% recebeu 2,0 mg ou 2,5 mg t.i.d.

Desenho do Estudo Clínico CHEST-1
Desenho do Estudo Clínico CHEST-1
Desenho do Estudo Clínico CHEST-1

Resultados de eficácia

Dose de Riociguate na 16ª semana do Estudo
Dose de Riociguate na 16ª semana do Estudo

Objetivo primário de eficácia:

  • variação da dCT6M do período basal até a semana 16.

Objetivos secundários de eficácia:1

  • variação da RVP do período basal até a semana 16
  • variação dos níveis de NT-proBNP do período basal até a semana 16
  • variação da CF da OMS do período basal até a semana 16
  • variação da pontuação de dispneia de Borg do período basal até a semana 16
  • variação nas medidas de QdV (EQ-5D e LPH) do período basal até a semana 16
  • tempo até piora clínica

Variáveis de eficácia secundárias foram formalmente testadas se a comparação primária foi estatisticamente significativa de acordo com um procedimento de teste hierárquico baseado na ordem apresentada acima.1,2

Em comparação com placebo, o tratamento com Riociguate resultou em aumentos significativos e clinicamente relevantes na dTC6M na semana 16.1 A melhora tornou-se aparente a partir da na semana 2, quando os pacientes receberam a dose de 1,0 mg t.i.d.

As diferenças de tratamento com placebo e com Riociguate foram as seguintes:

  • população total: +46 m (IC 95%: 25-67 m; p < 0,001)
  • pacientes com HPTEC inoperável: +54 m (IC 95%: 29-78 m)
  • pacientes com HPTEC persistente/ recorrente após TEAP: +26 m (IC 95%: –16 a 68 m)

Como era previsto, os pacientes na CF III/IV da OMS (+54m; IC 95%: 28-79 m) receberam benefício maior da terapia com Riociguate do que os na CF I/II da OMS (+24 m; IC 95%: –14 a 63 m).1

Em comparação com placebo, Riociguate demonstrou efeitos favoráveis nas variáveis de eficácia secundárias (significância testada de acordo com um procedimento de teste hierárquico). Comparado com placebo, Riociguate melhorou significativamente a RVP (–29% no grupo Riociguate versus + 3% no grupo placebo; diferença de tratamento: –246 dyn.s.cm-5, p < 0,0001), PAPm (diferença de tratamento: - 5,0 mmHg, p < 0,001), e DC (diferença de tratamento: +0,9 L/min, p < 0,001).1 Foram observados benefícios significativos no grupo de Riociguate, comparado ao placebo, nos níveis de NTproBNP (diferença de tratamento: -444 pg/mL, p < 0,001). Riociguate também melhorou nominalmente a qualidade de vida relacionada à saúde em pacientes com HPTEC versus placebo, conforme medido pelo escore genérico do EQ-5D.

Mais pacientes tratados com Riociguate (33%) do que os tratados com placebo (15%) melhoraram em ≥1 na CF da OMS, e menos pacientes no grupo de Riociguate (5%) do que no grupo placebo (7%) aumentaram em ≥1 na CF da OMS ( p = 0,003) na semana 16.1

O grupo de Riociguate apresentou menor incidência nominal de piora clínica do que o grupo placebo; no entanto, isso não foi estatisticamente significativo (2% e 6%, respectivamente; p = 0,17). Houve a tendência de tempo maior para piora clínico em comparação com os pacientes tratados com placebo, mas não foi estatisticamente significativo (p = 0,17).1

Embora não houvesse diferenças significativas entre os grupos de tratamento nos escores de dispneia de Borg ou EQ-5D na análise hierárquica, análises exploratórias adicionais revelaram alterações nominais e estatisticamente significativas no dois grupos a favor de Riociguate (p = 0,004 e p < 0,001, respectivamente).1

Análises exploratórias demonstraram melhora em uma série de parâmetros hemodinâmicos adicionais com Riociguate. O índice cardíaco aumentou significativamente no grupo de Riociguate (+ 20%) versus placebo (< –1%) por uma diferença média de mínimos quadrados (MQ) de +0,5 L/min/m2 (IC 95%: 0,3-0,6; p < 0,0001 ). Alterações significantes também foram observadas na RVS (p < 0,0001), PAPm (p < 0,0001), DC (p < 0,0001), SvO2 (p = 0,001), PAm (p < 0,0001), pressão arterial pulmonar diastólica (PAPd) (p = 0,0002) e gradiente de pressão diastólica (GPd) (p < 0,0001). Melhora nas variáveis hemodinâmicas foram comparáveis em pacientes com HPTEC inoperável e pacientes com HP persistente/ recorrente após TEAP.3 Esses dados hemodinâmicos do estudo CHEST-1 representam a maior e mais detalhada caracterização hemodinâmica de pacientes com HPTEC antes e após o tratamento até o momento.

Resultados de segurança

A ocorrência de EAs e EAGs emergentes do tratamento; alterações nos parâmetros laboratoriais; e alterações nos parâmetros de ECG, frequência cardíaca, pressão arterial e gasometria arterial foram monitorados durante todo o tratamento e durante os 30 dias posteriores.1

Cinco pacientes (3%) no grupo de Riociguate e dois (2%) no grupo do placebo descontinuaram o medicamento do estudo devido a EAs. As interrupções devido a EAGs foram as mesmas nos dois grupos (2%), nenhum dos EAGs foi considerado como relacionado com o medicamento do estudo.1 Dos cinco óbitos relacionados a EAs, um foi considerado como relacionado com o medicamento do estudo (insuficiência renal aguda no grupo de Riociguate).1

Os EAs emergentes do tratamento mais frequentemente notificados foram cefaleia (Riociguate 25%, placebo 14%), tontura (Riociguate 23%, placebo 12%), dispepsia (18% Riociguate, 8% placebo) e edema periférico (16% Riociguate, placebo 20%).1

  • Hipotensão foi mais comum em pacientes tratados com Riociguate (9%) do que em pacientes tratados com placebo (3%)
  • Síncope foi menos comum em pacientes tratados com Riociguate (2%) do que em pacientes tratados com placebo (3%).

Principais Conclusões do Estudo

O Riociguate demonstrou eficácia clínica consistente e robusta em pacientes com HPTEC inoperável ou com HPTEC persistente/ recorrente após TEAP.1 Comparado com placebo, o Riociguate melhorou significativamente: 1,2

  • capacidade de exercício (diferença do tratamento na dCT6M na semana 16: +46 m)
  • hemodinâmica (incluindo RVP, PAPm e índice cardíaco/ DC)
  • níveis de biomarcadores (NT-proBNP)
  • gravidade dos sintomas (CF da OMS).
RVP no período basal e na semana 16 do estudo na população total e nos subgrupos com HPTEC inoperável ou com HPTEC persistente/recorrente após TEAP no Estudo CHEST-1
RVP no período basal e na semana 16 do estudo na população total e nos subgrupos com HPTEC inoperável ou com HPTEC persistente/recorrente após TEAP no Estudo CHEST-1
RVP no período basal e na semana 16 do estudo na população total e nos subgrupos com HPTEC inoperável ou com HPTEC persistente/recorrente após TEAP no Estudo CHEST-1

Riociguate demonstrou eficácia clínica em pacientes com HPTEC inoperável e em pacientes com HPTEC persistente ou recorrente após EAP

Riociguate foi geralmente bem tolerado, com um perfil de segurança favorável tanto em pacientes com HPTEC inoperável quanto nos pacientes com HPTEC persistente/ recorrente após a TEAP.1

Riociguate é o primeiro tratamento farmacológico a melhorar significativamente a capacidade de exercício e parâmetros hemodinâmicos em pacientes com HPTEC e é o único medicamento aprovado para pacientes com HPTEC inoperável e persistente/recorrente.

Análise de Resposta no Estudo CHEST-1

Identificar e definir os parâmetros que reflitam a resposta clínica e os valores limiares correlacionados com a sobrevida são objetivos importantes para os médicos. A proporção de pacientes que alcançou limiares de resposta clinicamente relevantes para a HP (com base nos níveis prognósticos publicados sobre a HAP e nas diretrizes de tratamento) 11–13, no período basal e no final do Estudo CHEST-1, foi analisada. Os limiares de resposta prédefinidos e post hoc foram: 4

  • Variação de dTC6M em 16 semanas ≥ 40 m
  • proporção de pacientes que atingiram dTC6M ≥380 m
  • índice cardíaco ≥2,5 l/min/m2
  • RVP < 500 dyn.s.cm-5
  • SvO2 ≥65%
  • CF I/II da OMS
  • NT-proBNP < 1800 pg/mL
  • PAD < 8 mmHg.

Resposta no Estudo CHEST-1: dCT6M

Na semana 16, o dobro de pacientes no grupo tratado com Riociguate (53%) havia alcançado aumento na dTC6M de ≥ 40 m em relação ao valor do período basal em comparação com o grupo placebo (24%).5 Na semana 16, houve um aumento em relação ao período basal na proporção de pacientes tratados com Riociguate que atingiu dTC6M ≥380 m (+ 21%), mas pouca alteração na proporção de pacientes tratados com placebo que alcançou este limiar (+ 1%).

O Estudo CHEST-1 demonstrou que Riociguate tem eficácia clínica significativa e boa tolerabilidade em pacientes com HPTEC inoperável ou com HPTEC persistente/ recorrente após TEAP

Resposta no Estudo CHEST-1: CF da OMS

Na semana 16, foi observado aumento maior em relação ao período basal na proporção de pacientes que obtive CF I/II da OMS no grupo Riociguate (+ 23%) em comparação com o grupo placebo (+ 9%).5

Resposta no Estudo CHEST-1: Outros resultados

Na semana 16, observou-se aumento consistente em relação ao período basal das proporções de pacientes que atingiram outros critérios de limiar de resposta (variáveis hemodinâmicas e NT-proBNP) com Riociguate. Comparado com o período basal, as proporções de pacientes que atingiram o limiar de resposta na semana 16 no grupo placebo permaneceram estáveis (RVP, índice cardíaco), reduziram (NT-proBNP, SvO2) ou, no caso de PAD, aumentou ,mas para valores mais baixos do que no grupo tratado com Riociguate.5

Resposta no Estudo CHEST-1: Conclusões das análises

O estudo CHEST-1 demonstra que mais pacientes com HPTEC inoperável ou HPTEC persistente/recorrente após TEAP recebendo tratamento com Riociguate mostraram resposta positiva entre os critérios de limiar de resposta clinicamente relevantes do que os pacientes que receberam placebo.5

O estudo clínico CHEST-1 com Riociguate é o primeiro a demonstrara eficácia significativa de uma terapia farmacológica como objetivo primário para pacientes com HPTEC

Proporção de pacientes com dTC6M ≥ 40 m na semana 16. (b) Proporção de pacientes comdTC6M ≥380 m na semana 16
Proporção de pacientes com dTC6M ≥ 40 m na semana 16. (b) Proporção de pacientes comdTC6M ≥380 m na semana 16
Proporção de pacientes com dTC6M ≥ 40 m na semana 16. (b) Proporção de pacientes comdTC6M ≥380 m na semana 16

Proporção de pacientes com CF I/II da OMS na semana 16
Proporção de pacientes com CF I/II da OMS na semana 16

  • Ghofrani HA, D’Armini A, Grimminger F et al. Riociguat for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. N Engl J Med 2013;369:319–29.
  • Anderson A, Korsholm K, Mellemkjær S et al. Switching from sildenafil to riociguat for the treatment of PAH and inoperable CTEPH: Real-life experiences. Respir Med Case Rep 2017;22:39–43.
  • Kim NH, D‘Armini AM, Grimminger F et al. Haemodynamic effects of riociguat in inoperable/recurrent chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Heart 2017;103:599–606.
  • Nickel N, Golpon H, Greer M et al. The prognostic impact of followup assessments in patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2012;39:589–96.
  • D’Armini AM, Ghofrani HA, Kim NH et al. Use of responder threshold criteria to evaluate the response to treatment in the phase III CHEST-1 study. J Heart Lung Transplant 2015;34:348–55.

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