Estudo Clínico de Fase III de Extensão com Riociguate: CHEST-2

Visão Geral do Estudo Clínico1,2

  • Extensão de longo prazo do estudo clínico CHEST-1.
  • Fase de 8 semanas, duplo-cega, seguida por fase de extensão, aberta, com 237 pacientes com HPTEC inoperável ou com HPTEC persistente/ recorrente após TEAP.
  • A análise final (realizada antes da maioria dos pacientes passarem para o Riociguate disponível comercialmente) indica que o tratamento em longo prazo com Riociguate é bem tolerado em pacientes com HPTEC. A eficácia foi sustentada até 2 anos e está associada a altas taxas de sobrevida.

 

Objetivo

Investigar a segurança e a eficácia em longo prazo de Riociguate em pacientes com HPTEC inoperável ou com HPTEC persistente/recorrente após TEAP. O desfecho primário do estudo CHEST-2 foi a segurança e tolerabilidade da terapia em longo prazo com Riociguate; avaliações exploratórias incluíram alterações na dCT6M e na CF da OMS.1,2

Desenho e métodos

O Estudo CHEST-2 é a extensão de longo prazo do estudo CHEST-1. Os pacientes que completaram o estudo CHEST-1 sem apresentar EAGs em andamento relacionados ao Riociguate foram elegíveis para participar do estudo CHEST-2. Ao entrarem no estudo CHEST-2, os pacientes foram submetidos a uma fase de ajuste de dose de 8 semanas duplo-cega para atingir sua dose ótima, antes de continuarem na fase de longo prazo aberta.1,2

População de pacientes

O total de 243 pacientes completou o estudo CHEST-1 e 237 entraram no Estudo CHEST-2. No corte de dados de março de 2014, 172 (73%) pacientes estavam no estudo em andamento, 147 (62%) receberam >2 anos de tratamento e 18 (8%) passaram para o Riociguate e completaram o estudo.1

No final da Fase de 8 semanas, em fase de duplocegamento, de ajustamento da dose do Estudo CHEST-2, a maioria dos pacientes estava recebendo Riociguate 2,5 mg t.i.d. (82% do grupo anterior com Riociguate e 90% do grupo placebo anterior). Após dois anos, 89% dos pacientes em geral estavam recebendo 2,5 mg t.i.d.1,2 No início do Estudo CHEST-2, todos os pacientes estavam em monoterapia com Riociguate. Aos 2 anos, 15 pacientes (10%, n = 147) estavam recebendo terapia combinada; destes, 11 estavam recebendo apenas um ARE, três estavam recebendo apenas um APC e um recebia um ARE e um APC, além de Riociguate.1

Resultados em longo prazo

No limite de 2 anos, a mediana da duração do tratamento foi de 116 semanas, com alguns pacientes tendo recebido tratamento> 4 anos (intervalo de 2 a 232 semanas). A exposição total ao Riociguate foi de 576 pacientes-ano.

Perfil de segurança

Riociguate foi geralmente bem tolerado, com 6% dos pacientes interrompendo o tratamento devido a eventos adversos. Os EAs mais frequentes (ocorrendo em> 15% da população total) foram nasofaringite, edema periférico, tontura, diarreia e tosse. As taxas ajustadas de exposição de EAs foram menores no estudo CHEST-2 do que no estudo CHEST-1. A incidência global de EAGs de sangramento do trato respiratório foi de 4 (2%) em 237 pacientes e a taxa ajustada de exposição foi de 0,7 casos por 100 pacientes-ano.

Os EAGs mais frequentes foram síncope (23 [10%] de 237), agravamento da HP (18 [8%]) e insuficiência ventricular direita (16 [7%]).1

Eficácia

Melhora na capacidade de exercício foi observada em toda a coorte de pacientes, independentemente do grupo de tratamento para o qual foram randomizados no estudo CHEST-1 (placebo ou Riociguate). Aos 2 anos do estudo CHEST-2, a dTC6M±DP aumentou nos dois grupos de tratamento para 50 ± 68 m (n = 162) em relação ao valor do período basal do estudo CHEST-1.1

No período basal do estudo, a maioria (65%) dos pacientes estava na CF III da OMS, mas aos 2 anos a maioria (54%) estava na CF II da OMS. Alterações sustentadas também foram observadas para a concentração de NT-proBNP, escore de dispneia de Borg e QdV.1

Aos 2 anos, a sobrevida global foi de 93% e a taxa de sobrevida livre de piora clínica foi de 82%. Descobriu-se que a sobrevida e a sobrevida livre de piora clínica se correlacionaram significativamente com o período basal e com alteração na dTC6M e em NT-proBNP.1 A CF da OMS do período basal e a mudança na CF da OMS a partir do período basal mostraram uma tendência em favor da sobrevida e correlação com sobrevida livre de piora clínica.1

Na fase de extensão de longo prazo, verificou-se a dTC6M de valor acima ou abaixo da mediana estava relacionado à chance de sobrevida.1

  • Os pacientes que tiveram dTC6M ≥ 366m (mediana de dTC6M) no período basal do Estudo tiveram uma chance maior de sobrevida do que os pacientes com dTC6M < 366m no período basal do estudo.
  • Resultados semelhantes foram registrados para pacientes que atingiram ou não a mediana de dTC6M no acompanhamento (406 m), e para os que atingiram ou não melhora mediana em dCT6M partir do período basal do estudo até o período de acompanhamento (+43 m).

Conclusões

No Estudo CHEST-2 de extensão de longo prazo, o perfil de EAs aos 2 anos foi semelhante ao do estudo CHEST-1, sem novos sinais de segurança emergentes do tratamento. Há risco potencialmente maior de EAs relacionados a sangramento do trato respiratório com Riociguate em alguns pacientes. A melhora observadas em dTC6M, NT-proBNP e CF da OMS se correlacionaram com sobrevida livre de piora clínica. Esses três parâmetros relevantes para o paciente são importantes no tratamento da HPTEC, pois, cada um deles pode ser utilizado regularmente para o acompanhamento dos pacientes, a fim de determinar a resposta ao tratamento e apoiar as decisões de tratamento. Os dados de 2 anos do Estudo CHEST-2 demonstram que o tratamento com Riociguate leva a benefícios sustentados na dTC6M e na CF da OMS em pacientes com HPTEC inoperável e HPTEC persistente/ recorrente após a TEAP.

O tratamento em longo prazo com Riociguate até aos 2 anos foi bem tolerado em pacientes com HPTEC com um bom perfil de segurança. Riociguate é o primeiro tratamento farmacológico aprovado a fornecer tais benefícios para pacientes com HPTEC e, como tal, é uma opção promissora para seu tratamento em longo prazo

  • Simonneau G, D’Armini AM, Ghofrani HA et al. Predictors of long-term outcomes in patients treated with riociguat for chronic thromboembolic pulmonary hypertension: data from the CHEST-2 open-label, randomised, long-term extension trial. Lancet Respir Med 2016;4:372–80.
  • Simonneau G, D’Armini AM, Ghofrani HA et al. Riociguat for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension: a long-term extension study (CHEST-2). Eur Respir J 2015;45:1293–302.
  • Ghofrani HA, D’Armini A, Grimminger F et al. Riociguat for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. N Engl J Med 2013;369:319–29.
  • Kim NH, D‘Armini AM, Grimminger F et al. Haemodynamic effects of riociguat in inoperable/recurrent chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Heart 2017;103:599–606.
  • McLaughlin VV, Jansa P, Nielsen-Kudsk JE et al. Riociguat in patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension: results from an early access study. BMC Pulm Med 2017;7:216. doi:10.1186/ s12890-017-0563-7.

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