O eixo NO-GCs-cGMP

ON se liga à GCs, a enzima que aumenta a síntese da molécula de sinalização cGMP
ON se liga à GCs, a enzima que aumenta a síntese da molécula de sinalização cGMP
ON se liga à GCs, a enzima que aumenta a síntese da molécula de sinalização cGMP

O NO é o menor mensageiro biológico conhecido de mamíferos; níveis endógenos de NO são reduzidos em todas as formas de HP.1,2,3 GCs é uma enzima no sistema cardiopulmonar e na vasculatura, e é o receptor intracelular do NO.4 Quando o NO se liga à GCs, a enzima catalisa a conversão de trifosfato de guanosina (GTP) em da cGMP.4 Os efeitos benéficos do NO são mediados pela cGMP, que desempenha um papel importante na regulação dos processos que influenciam o tônus vascular, a proliferação, a fibrose e a inflamação.5

Óxido Nítrico: O Mensageiro Biológico

A importância do NO como mensageiro biológico foi reconhecida pela Fundação Nobel em 1998 com a atribuição do Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina pela demonstração das propriedades de sinalização do NO.11 O NO tem múltiplos papéis biológicos, alguns dos quais podem ser prejudiciais.7 Os efeitos benéficos do NO são mediados via cGMP (através da interação NO - GCs), enquanto a maioria dos efeitos indesejáveis são independentes do cGMP (via produtos reativos).7,8

A cGMP intracelular desempenha um papel importante na regulação dos processos que influenciam o tônus vascular, a proliferação, a fibrose e a inflamação
A cGMP intracelular desempenha um papel importante na regulação dos processos que influenciam o tônus vascular, a proliferação, a fibrose e a inflamação
A cGMP intracelular desempenha um papel importante na regulação dos processos que influenciam o tônus vascular, a proliferação, a fibrose e a inflamação

Após a produção pela eNOS, o NO se difunde rapidamente do endotélio para as células musculares lisas, onde ativa seu receptor natural, a GCs, induzindo a síntese de cGMP.2,4 No sistema cardiovascular, o NO causa vasodilatação, inibição da proliferação de células musculares lisas, redução do recrutamento de leucócitos e diminuição da agregação plaquetária.5

O fluxo sanguíneo e a distensão alveolar são estímulos potentes para a liberação de NO do endotélio vascular e do epitélio alveolar.6 Essa regulação induzida pelo fluxo assegura que ocorra relaxamento vascular em áreas bem ventiladas e, assim, mantenha a troca de gases ideal.3

Guanilato Ciclase Solúvel: O Receptor Natural de Óxido Nítrico

A GCs é o receptor citosólica do NO10, que catalisa a conversão do trifosfato de guanosina (GTP) em cGMP.7

A GCs é um heterodímero intracelular composto de uma subunidade ß ampla e uma subunidade ß menor.5 O terminal N da subunidade ß ancora uma porção heme protética, que é o local de ligação da molécula de NO.4,6,1 Quando o NO está ligado à porção heme, a GCs sofre uma alteração conformacional, que ativa o domínio catalítico e aumenta a conversão de GTP para cGMP por um fator de 200.4,5,9

Nos últimos anos, demonstrou-se que um grupo de compostos dependentes de heme,chamados estimuladores de GCs, atuam independentemente e sinergicamente com o NO para produzir efeitos vasculares benéficos. Esses estimuladores de GCs, dos quais, Riociguate é um exemplo, são discutidos em mais detalhes mais adiante neste capítulo.5

Monofosfato Cíclico de Guanosina: O Segundo-Mensageiro

O segundo-mensageiro do NO, cGMP, tem múltiplas proteínas efetoras, incluindo quinases, canais iônicos e PDEs.4,5 A ativação da proteína quinase G pelo cGMP causa a fosforilação de muitos alvos a jusante, resultando em relaxamento da musculatura lisa e vasodilatação.7,10 O cGMP é fundamental na mediação da perfusão preferencial de regiões pulmonares bem ventiladas.6 A sinalização de cGMP é limitada pela conversão de PDE em monofosfato de guanosina (GMP), predominantemente por PDE5 nos pulmões.8

Em resposta à estimulação de NO, a GCs é ativada para sintetizar cGMP a partir de GTP

A molécula de sinalização cGMP é um segundo mensageiro que regula o tônus vascular, proliferação, fibrose e inflamação

  • Wilkins MR. Pulmonary hypertension: the science behind the disease spectrum. Eur Respir Rev 2012;21:19–26.
  • Culotta E, Koshland DE, Jr. NO news is good news. Science 1992;258:1862–5.
  • Archer SL, Djaballah K, Humbert M et al. Nitric oxide deficiency in fenfluramine- and dexfenfluramine-induced pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med 1998;158:1061–7.
  • Evgenov OV, Pacher P, Schmidt PM et al. NO-independent stimulators and activators of soluble guanylate cyclase: discovery and therapeutic potential. Nat Rev Drug Discov 2006;5:755–68.
  • Stasch JP, Hobbs A. NO-independent, haem-dependent soluble guanylate cyclase stimulators. Handb Exp Pharmacol 2009;191: 277–308.
  • Schermuly RT, Janssen W, Weissmann N et al. Riociguat for the treatment of pulmonary hypertension. Expert Opin Investig Drugs 2011;20:567–76.
  • Thoonen R, Sips PY, Bloch KD et al. Pathophysiology of hypertension in the absence of nitric oxide/cyclic GMP signaling. Curr Hypertens Rep 2013;15:47–58.
  • Ghofrani HA, Pepke-Zaba J, Barbera JA et al. Nitric oxide pathway and phosphodiesterase inhibitors in pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2004;43:68S–72S.
  • Schlossmann J, Schinner E. cGMP becomes a drug target. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2012;385:243–52.
  • Ghofrani HA, Grimminger F. Soluble guanylate cyclase stimulation: an emerging option in pulmonary hypertension therapy. Eur Respir Rev 2009;18:35–41.
  • SoRelle R. Nobel prize awarded to scientists for nitric oxide discoveries. Circulation 1998;98:2365–6.

Próxima:Histórico da Guanilato