Histórico da Guanilato Ciclase Solúvel como Alvo Terapêutico

Comprometimento do eixo NO-GCscGMP na Hipertensão Pulmonar

A cascata de sinalização NO-GCs-cGMP está comprometida na HP. As alterações fisiopatológicas identificadas até o momento incluem a redução da biodisponibilidade de NO e expressão alterada da GCs.1,2,3-7 A biodisponibilidade diminuída de NO, como frequentemente observado na HP, leva à estimulação insuficiente do eixo NO-GCs-cGMP e, consequentemente, a alterações fisiopatológicas na função cardiopulmonar.8

Biodisponibilidade reduzida de Óxido Nítrico

Os níveis de NO e seus produtos de reação são reduzidos nos pulmões de pacientes com HAP, e há uma correlação entre a biodisponibilidade de NO e a gravidade da HP.2

A biodisponibilidade de NO na HP pode ser reduzida por níveis mais baixos de síntese pela eNOS.9 A expressão reduzida da eNOS no endotélio da artéria pulmonar de pacientes com HAP, tem se correlacionado ao aumento da resistência vascular e com a gravidade da arteriopatia.1 A redução da expressão da eNOS resulta na redução da produção de NO, o que pode contribuir para o início e progressão da HP através da redução da vasodilatação mediada pelo NO e pelo aumento da hipertrofia da camada média.1 Por exemplo, camundongos eNOS desativados (eNOS knockout) desenvolvem aumento da pressão arterial9 e são mais suscetíveis à HP induzida por hipóxia e remodelamento vascular.10

Comprometimento do eixo NO-GCs-cGMP na Hipertensão Pulmonar
Comprometimento do eixo NO-GCs-cGMP na Hipertensão Pulmonar
Comprometimento do eixo NO-GCs-cGMP na Hipertensão Pulmonar

Disfunção endotelial, síntese prejudicada de NO e estimulação insuficiente do eixo NO-GCs-cGMP na Hipertensão Pulmonar
Disfunção endotelial, síntese prejudicada de NO e estimulação insuficiente do eixo NO-GCs-cGMP na Hipertensão Pulmonar
Disfunção endotelial, síntese prejudicada de NO e estimulação insuficiente do eixo NO-GCs-cGMP na Hipertensão Pulmonar

A biossíntese de NO pela eNOS na HP pode ser ainda mais reduzida pelo aumento da inibição da NOS.3 A ADMA é o mais abundante e o mais potente inibidor endógeno da NOS; níveis elevados de ADMA mostraram correlacionarem-se com a gravidade da doença aterosclerótica e serem preditivos de desfechos cardiovasculares e mortalidade geral.11

A deficiência de NO está relacionada à mortalidade na HPTEC

Limitações das Terapias Atuais com foco no Eixo NO-GCs-cGMP

foco no Eixo NO-GCs-cGMP

O comprometimento do eixo NO-GCs-cGMP é um alvo racional para intervenção terapêutica na HP11. Entretanto, os tratamentos atuais que aumentam a biodisponibilidade de NO a montante ou inibem a degradação do cGMP a jusante podem ser insuficiente para muitos paciente por esse motivo, a disponibilidade de uma abordagem mais robusta para agir no eixo NO-GCs-cGMP é justificável.12,16

A utilização de fontes exógenas de NO ou doadores de NO para substituir os níveis esgotados de NO endógeno tem várias desvantagens.

  1. Resistência: uma proporção significativa de pacientes não apresenta resposta hemodinâmica aguda ao NO inalatório.12,13
  2. Tolerância: os pacientes desenvolvem tolerância aos efeitos do NO.12,13
  3. Curta duração do efeito: o efeito do NO desaparece logo após a inalação (tanto o NO quanto o cGMP são rapidamente metabolizados) e existe o risco de sintomas de rebote.13,14
  4. Falta de especificidade: o NO tem muitos efeitos independentes do cGMP (via peroxinitrito) que podem ser citotóxicos.14

A inibição da degradação do cGMP por iPDE5 aumenta os níveis de cGMP e aumenta os efeitos ndo NO endógeno.4 Embora o uso de inibidores da PDE5, como sildenafil e tadalafil, no tratamento da HAP seja efetivo em muitos pacientes, um número significativo de pacientes não responde ao tratamento.12A razão para tal pode ser porque esses medicamentos atuam com a jusantes no eixo NO-GCs-cGMP, e a eficácia da inibição da PDE5 é dependente da presença de NO suficiente para gerar quantidades terapêuticas de cGMP.12 Se a biodisponibilidade do NO (e, portanto, a produção de cGMP) for muito limitada, os pacientes podem não responder à inibição da PDE5.9

Além disso, o cGMP também pode ser eliminado através do lúmen do vaso ou hidrolisado por outros PDEs. A GCs como alvo em potencial fornece uma proposta atraente para terapias que não dependem do NO e estimulam diretamente a GCs.13Representando assim um mecanismo de ação distinto para o tratamento da HP .13,14

Efeitos da estimulação da GCs e da inibição da PDE5 no eixo NO-GCs-cGMP
Efeitos da estimulação da GCs e da inibição da PDE5 no eixo NO-GCs-cGMP
Efeitos da estimulação da GCs e da inibição da PDE5 no eixo NO-GCs-cGMP

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