A Descoberta de Riociguate, um Estimulador da Guanilato Ciclase Solúvel

Especificamente, a estimulação da GCs, independente de NO, pode ser vantajosa no tratamento de condições com sinalização NO-GCs-cGMP comprometida.1 Os compostos que atuam para estimular a GCs diretamente devem restaurar o eixo NO-GCs-cGMP. No início dos anos 90, iniciou-se uma busca por compostos que pudessem afetar diretamente a GCs.

O Desenvolvimento de Riociguate

Após análise do perfil farmacológico e farmacocinético de cerca de1000 compostos em testes pré-clínicos, o estimulador daGCs Riociguate, BAY 63-2521, foi desenvolvido.1Riociguate (0,1–100 µM) causa, independente do NO, um aumento relacionado à dose nos níveis de cGMP nas células endoteliais e potencializa a ativação da GCs pelo NO.2,3,4

O tratamento oral com Riociguate melhorou parcialmente a HAP estabelecida em dois modelos de roedores, reduzindo a hipertrofia do VD e o remodelamento vascular.3 A reversão da proliferação e da fibrose com Riociguate5 é um objetivo particularmente desejável no tratamento da HP.8 O modo de ação de Riociguate e dados pré-clínico e clínicos sobre sua eficácia e segurança são discutidos em mais detalhesnos capítulos seguintes.

Riociguate aumenta a síntese de cGMP através de estimulação de GCs, independente de NO, via estimulação hemedependente da GCs

Mecanismo de ação de estimuladores de guanilato ciclase solúveis, independentes de óxido nítrico, heme -dependente

Acredita-se que os estimuladores da GCs sensibilizem a GCs mesmo na presença de níveis baixos de NO biodisponível, estabilizando o complexo nitrosil-heme, mantendo a enzima em sua configuração ativa.5 Eles também podem aumentar a atividade da GCs na ausência de NO.4,5 A interação com o domínio catalítico foi implicada5 transformando a GCs ativada por NO de um estado de baixa produção para um estado de produção elevada.1

Os estimuladores de GCs, como o Riociguate, atuam sinergicamente com o NO, estimulando a GCs por meio de um local de ligação distinto

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